文獻中心
當飛利肝寧治療代謝綜合征伴發脂肪肝的臨床療效觀察
呂勇 張莉 劉玲
安徽中醫學院第一附屬醫院
摘要：目的：觀察當飛利肝寧膠囊治療代謝綜合征伴發脂肪肝的臨床效果。方法：符合納入標準的代謝綜合征伴發脂肪肝患者41例，隨機分為兩組，治療組予以當飛利肝寧膠囊治療，對照組不予藥物治療，療程2個月。觀察治療前后臨床癥狀、肝功能、血脂、血糖和肝臟B超等變化。結果：治療組總有效率為90.48%，能明顯改善患者的臨床癥狀（P<0.01），并能改善脂肪肝患者的肝功能和肝臟的形態學病變（P<0.05或P<0.01），對血脂、血糖均有調控作用（P<0.05或P<0.01）。結論：當飛利肝寧膠囊能明顯改善代謝綜合征伴發脂肪肝患者的臨床癥狀、肝功能、肝臟形態學病變，調節血脂及血糖水平，且無毒副作用，是治療代謝綜合征伴發脂肪肝的有效藥物。
關鍵詞：當飛利肝寧 代謝綜合征 非酒精性脂肪肝
代謝綜合征（metabolic syndrome MS）的概念是1988年由Reaven提出的，是以胰島素抵抗為發病基礎的疾病群，是心血管病的多種代謝危險因素在個體內集結的狀態，其工作定義為糖代謝減損或糖尿病和/或胰島素抵抗，并伴有另外兩項或兩項以上的成分，如高血壓、高甘油三酯血癥和/或低HDL-C血癥、中心性肥胖或微量白蛋白尿[1]。我國目前MS患病率已達到14%~18%[2]，近年來非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發病率也呈逐年上升趨勢，NAFLD往往與肥胖、糖代謝異常、脂代謝紊亂、高血壓病等胰島素抵抗相關性疾病并存，而代謝綜合征正是伴有胰島素抵抗的一組疾病的集聚。大量研究表明，脂肪肝與代謝綜合征關系密切，脂肪肝為代謝綜合征的組成部分之一[3]。當飛利肝寧具有清利濕熱、益肝退黃之功效，有降低血清丙氨酸轉氨酶和一定的選擇性降脂作用，為此我們于2005年1月—2006年10月對當飛利肝寧治療代謝綜合征伴發脂肪肝患者進行了臨床研究，取得了較好的療效，現將結果報告如下。
資料與方法
1. 診斷標準：
代謝綜合征的診斷依據2004年中華醫學會糖尿病分會關于代謝綜合征的診斷標準：a.中心性肥胖，體重指數≥25kg/m2；b.空腹血糖≥6.1mmol/L，及(或)糖負荷后2h≥7.8mmol/L，及或糖尿病治療者；c.收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg，或有高血壓并治療者；d.空腹甘油三酯血≥1.7mmol/L和/或高密度脂蛋白<0.19mmol/L(男)，<110mmol/L(女)；符合以上三條或三條以上診斷為代謝綜合征[2]。
脂肪肝的診斷標準參照中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的《非酒精性脂肪肝診斷標準》[4]。全部觀察病例均按以下條件診斷：①臨床表現：有不同程度的乏力，肝區隱痛或脹悶，可伴肝脾腫大；②B超表現為：肝區近場彌漫性點狀高回聲，回聲強度高于脾臟和腎，遠場回聲衰減，光點稀疏；肝內管道結構顯示不清；肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍或CT平掃表現為肝臟密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值；③血脂增高：總膽固醇(TC)≥6.47mmol/L，或甘油三酯(TG)mmol/L；④肝功能檢查血清谷丙轉氨酶(ALT)谷草轉氨酶(AST)和(或)谷氨酰轉肽酶(GGT)基本正�；蜉p度升高不超過正常值上限的1.5倍。
符合以上診斷標準并排除病毒性肝炎、妊娠以及心腎功能異常者，年齡在18～65歲之間者為納入觀察對象。
2. 一般資料：
全部病例均系我科住院及門診患者，符合納入標準41例，按1﹕1比例隨機分為治療組21例，對照組20例。治療組男15例，女6例，年齡22～63歲，平均年齡42.35±7.8歲，病程8個月～12年，平均病程5.6±4.8年；對照組男13例，女7例，年齡24～65歲，平均年齡44.56±8.1歲，病程6個月～13年，平均病程6.4±4.5年。兩組性別、年齡、病程、病情等資料經統計學處理，無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。
3. 治療方法：
治療組服用當飛利肝寧膠囊（由四川美大康藥業股份有限公司生產），每次1g，每日3 次；對照組不予藥物治療。所有病例均行低脂飲食、適量運動，治療期間禁用其他保肝降酶藥及降脂藥物，觀察療程均為2個月。療程結束后評定療效。
4. 觀察項目及方法
(1)臨床癥狀和體征；(2)肝功能：包括總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷酰胺轉肽酶(γ-GT)；（3）血脂：包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；(4)影像學檢查：治療前后進行B超檢查，包括肝臟形態、肝臟輪廓、肝實質回聲、遠場回聲、出肝表面回聲線、肝內管狀結構、肝內強回聲結節。采用量化積分的方法進行統計評估，見表1。(5)安全性：觀察指標包括患者臨床表現、血常規、心電圖、空腹血糖、腎功能。治療前全面檢測1次，治療期間每月查1次肝功能、血脂、空腹血糖，隨時觀察癥狀、體征變化，測身高、體重計算體重指數(BMI)，詳細記錄患者可能出現的不良反應。治療前后各查1次血常規、心電圖、腎功能。
表1 肝臟B超積分計算表
|
|
0分
|
1分
|
2分
|
3分
|
|
肝臟形態
|
正常
|
飽滿
|
增大
|
明顯增大
|
|
肝臟輪廓
|
清晰
|
尚清晰
|
欠清晰
|
不清晰
|
|
肝實質回聲
|
均勻
|
近場光點彌漫性增強
|
近場光點明顯增強
|
近場光點明顯增強、增粗、閃亮
|
|
選場回聲
|
無衰減
|
1/3衰減
|
2/3衰減
|
完全衰減且無回聲區
|
|
出肝表明回聲線
|
清晰
|
尚清晰
|
欠清晰
|
消失
|
|
肝內管狀結構
|
清晰
|
尚清晰
|
欠清晰
|
不清晰
|
|
肝內強回聲結節
|
無
|
單個
|
多個
|
|
5. 統計學方法
計量資料用t檢驗；計數資料用χ2檢驗；等級比較用Ridit分析。
結 果
1. 療效標準 參考文獻[5]制定。
臨床治愈：癥狀、體征消失，B超檢查肝臟形態及實質恢復正常，實驗室檢查指標恢復正常。顯效：癥狀消失，B超積分至少有3項指標每項比治療前下降2分或2分以上，ALT下降>50%，血脂下降20%~40%。有效：癥狀減輕，B超積分至少有2項指標每項比治療前下降1分或1分以上，ALT下降20%~40%，血脂下降10%~20%。無效：未達到上述標準或加重者。
2. 治療效果
2.1 兩組治療前后綜合療效比較 見表2。兩組療后治療組療效明顯優于對照組（Ｐ<0.01）。
表2 兩組治療前后綜合療效比較
|
組別
|
例數（n）
|
治愈
|
顯效
|
好轉
|
無效
|
總有效率（%）
|
|
治療組
對照組
|
21
20
|
8（38.10）
1（5）
|
7（33.33）
4（20）
|
4（19.05）
6（30）
|
2（9.52）
9（45）
|
90.48＊
55
|
* P <0.01
2.2 兩組治療后癥狀療效比較 見表3。兩組治療后，對于乏力、納差、肝區疼痛等臨床癥狀的改善結果，治療組明顯優于對照組（P<0.01）
表3 兩組治療后癥狀療效比較（n）
|
癥狀
|
治療組
|
對照組
|
P值
|
||||||
|
n
|
顯效
|
有效
|
有效率（%）
|
n
|
顯效
|
有效
|
有效率（%）
|
||
|
乏力
|
17
|
8
|
7
|
88.24
|
15
|
3
|
4
|
46.67
|
<0.01
|
|
納差
|
15
|
6
|
6
|
80
|
14
|
3
|
3
|
42.86
|
<0.01
|
|
肝區疼痛
|
10
|
4
|
5
|
90
|
8
|
1
|
2
|
37.5
|
<0.01
|
|
肝區不適
|
19
|
7
|
10
|
89.47
|
17
|
3
|
6
|
52.94
|
<0.01
|
|
腹脹
|
13
|
5
|
6
|
84.62
|
12
|
2
|
3
|
41.67
|
<0.01
|
2.3兩組治療前后肝臟B超積分變化情況比較 見表4。治療組與治療前自身比較及與對照組治療后比較差異均有顯著性(P<0.01)。
表4 兩組治療前后肝臟B超積分變化情況比較 （分）
|
組別
|
例數
|
治療前
|
治療后
|
|
治療組
|
21
|
10.85±2.78
|
4.35±2.15＊Δ
|
|
對照組
|
20
|
11.25±3.56
|
7.24±4.83
|
注：與本組治療前比較，*P<0.01；與對照組治療后比較，ΔP<0.01
2.4 兩組治療前后肝功能檢查結果比較 見表5。療程結束時，治療組ALT、AST、GGT與治療前自身比較及與對照組治療后比較差異均有顯著性(P<0101，P<0105)。而TBIL治療前后無差別。
表5 兩組治療前后肝功能檢查結果比較
|
組別
|
例數
|
|
TBIL（umol/L）
|
ALT（U/L）
|
AST（U/L）
|
γ-GT（U/L）
|
|
治療組
|
21
|
治前
|
18.20±5.52
|
64.82±33.21
|
61.25±26.32
|
70.69±28.65
|
|
治后
|
16.35±3.85
|
35.12±15.20＊▲
|
37.18±16.85＊▲
|
42.26±22.61＊Δ
|
||
|
對照組
|
20
|
治前
|
17.62±4.82
|
62.48±30.55
|
65.18±32.05
|
68.82±25.48
|
|
治后
|
16.81±3.86
|
46.18±21.38＊
|
50.23±24.15＊
|
56.86±21.38＊
|
注：與本組治療前比較，* P<0.01；與對照組治療后比較，Δ P<0.01，▲ P<0.05
2.5 兩組治療前后血脂、血糖和BMI檢測結果比較 見表6。在降低TC、TG方面治療組與治療前自身比較及與對照組治療后比較差異有明顯顯著性(P<0.01)，在升高HDL-C和降低LDH-C方面治療組與治療前自身比較及與對照組治療后比較差異亦有顯著性(P<0.05)。在降低FPG方面治療組與治療前自身比較及與對照組治療后比較差異亦有顯著性(P<0.05)。兩組治療前后BMI均無明顯改變。
表6 兩組治療前后血脂、血糖和BMI檢測結果比較
|
組別
|
例數
|
|
BMI
（kg/m2）
|
FPG
|
TG
|
TC
|
HDL-C
|
LDL-C
|
|
|
（mmol/L）
|
|||||||||
|
治療組
|
21
|
治前
|
26.58±3.12
|
7.25±2.85
|
2.30±0.85
|
6.85±0.82
|
1.28±0.52
|
3.85±0.65
|
|
|
治后
|
25.34±2.89
|
5.32±2.18＊＊▲
|
1.16±0.71＊Δ
|
5.12±0.98＊Δ
|
1.47±0.56＊＊▲
|
3.16±0.87＊＊▲
|
|||
|
對照組
|
20
|
治前
|
27.15±3.05
|
7.38±2.96
|
2.28±0.74
|
6.92±0.89
|
1.25±0.31
|
3.87±0.73
|
|
|
治后
|
26.85±3.11
|
7.24±2.58
|
1.98±0.81
|
6.32±0.75
|
1.27±0.43
|
3.41±0.68
|
|||
注：與本組治療前比較，* P<0.01，** P<0.05；與對照組治療后比較，Δ P<0.01，▲ P<0.05
2.6 安全性觀測
治療組于開始服藥兩周內，少數患者出現消化道不良反應，其中輕度腹瀉3例，惡心2例，消化不良1例，便秘1例，未予處理后均于一周內自行緩解，未影響療程，服藥期間未出現嚴重不良反應。查腎功能、心電圖、血常規均無異常，未出現心、腎及造血系統損害。
討論
脂肪肝是遺傳-環境-代謝應激相關因素所致的以肝細胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征。目前日益增多的脂肪肝主要為與胰島素抵抗密切相關的非酒精性脂肪肝（NAFLD），而代謝綜合征是以胰島素抵抗為中心環節的一組代謝紊亂性疾病，發病率逐年提高，與代謝綜合征密切相關的NAFLD現已成為歐美等發達國家的第一大肝病，不但與肝硬化和肝癌關系密切，并為肝功能衰竭的少見原因[6]。研究表明[7]與肥胖和中心性肥胖相比，NAFLD判定代謝綜合征危險因素的聚集率、特異度、陽性預測值以及歸因度百分比最高；同時代謝綜合征人群脂肪肝患病風險是對照人群的39.3倍。目前，對代謝綜合征相關脂肪肝的防治除必需的通過控制體重、改善胰島素抵抗及降低血糖和調整血脂來糾正代謝紊亂等治療途徑外，尚乏有效治療措施。
中藥制劑當飛利肝寧由天然植物當藥的提取物（龍膽苦苷、當藥苦苷、獐牙菜苷及齊墩果酸等）和水飛薊素配伍而成，具有清利濕熱、益肝退黃之功效。當藥為龍膽科獐牙菜屬植物瘤毛獐牙菜的全草，又名紫花當藥，民間俗稱“肝炎草”，能清肝利膽、清熱除濕，具有抗炎、保護肝細胞、防止或減輕肝細胞損傷并有促進受損肝細胞修復的作用[8]。水飛薊素系菊科植物水飛薊種子的提取物，具有對抗中毒性肝損害，保護肝細胞膜的作用[9]，是國際公認的肝細胞膜保護劑；并具有選擇性降低血脂的作用[10]。同時研究已證實，當飛利肝寧對實驗性脂肪肝具有顯著的治療效果[11]�；谝陨涎芯炕A，本研究應用當飛利肝寧治療代謝綜合征伴發脂肪肝患者，臨床觀察顯示，當飛利肝寧對治療NAFLD效果顯著，能明顯改善NAFLD患者的臨床癥狀和體征，改善肝功能和肝形態病變，調節血脂和血糖水平，且無明顯毒負作用，安全性高，值得臨床推廣應用。
參考文獻
1. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication.WHO/NCD/NCS,1999,31-32.
2. 中華醫學會糖尿病學分會代謝綜合征研究協作組。中華醫學會糖尿病學分會關于代謝綜合征的建議。中華糖尿病雜志，2004，12；156-161.
3. 范建高.代謝綜合征與脂肪肝.國外醫學內分泌分冊,2002,22:273-275.
4. 中華醫學會肝臟病學會脂肪肝和酒精性肝病學組。非酒精性脂肪性肝病診斷標準。中華肝臟病雜志,2003,11(2):71.
5. 車念聰.疏肝祛脂方治療脂肪肝30例臨床觀察.中醫雜志，2001；42(4)：228-229.
6. 范建高. 代謝綜合征與脂肪肝. 國外醫學內分泌學分冊,2002；22（5）：273-275.
7. 范建高，李新建，朱軍，等. 上海市成人代謝綜合征與脂肪肝關系分析. 中華內分泌代謝雜志，2005；21（4）：306-309.
8. 王國英，蔣家雄.龍膽苦苷對大鼠肝細胞實驗性保護作用的病理觀察.云南醫藥，1993，14(4):242-243，251.
9. 張俊平，胡振林，馮增輝，等.水飛薊素對小鼠肝臟炎癥操作和腫瘤壞死因子的產生及活性的影響.藥學學報，1996，31:577-579.
10. 麥 凱，仇士杰.水飛薊素對大鼠高血脂的影響.中華心血管雜志，1987，15(1):49.
11. 劉 翎，謝賢春，吉中和，等. 當飛利肝寧治療實驗性脂肪肝的研究. 中國中藥雜志，2003，28（8）：787-789.
作者簡介
姓名：呂 勇 （1972-），副主任醫師，中西醫結合專業碩士，從事中醫內科臨床及科研工作
單位：安徽中醫學院第一附屬醫院六病區
郵編：230031
電話：13075580983
